Сериалът проследява историята на Харли Куин, след като тя се разделя с Жокера и решава да докаже, че може да бъде самостоятелен и опасен злодей. Действието се развива в престъпния свят на Готъм Сити, където тя се опитва да изгради собствена банда и да се изкачи сред най-могъщите престъпници. До нея стои най-близката ѝ приятелка Отровната Айви, която често ѝ помага със своя разум и хладнокръвие. Сериалът е анимационна комедия за възрастни, изпълнена с черен хумор, екшън и нестандартен поглед към света на супергероите и злодеите.